文獻(xiàn)分享丨1型糖尿病發(fā)病年齡和病程對(duì)IA-2和ZnT8自身抗體動(dòng)態(tài)的不同相互作用

1. IA-2A和ZnT8A在年輕患者中常見(jiàn)，而GADA在年長(zhǎng)患者中更常見(jiàn)；

2. IA-2A、ZnT8A和GADA的檢出率隨病程的延長(zhǎng)而下降；

3. IA-2A、ZnT8A和GADA在發(fā)病年齡≤10歲的糖尿病患者中，發(fā)病年齡和病程之間存在顯著的相互作用。

胰島自身抗體是輔助臨床對(duì)糖尿病患者進(jìn)行分型分類(lèi)的重要血清標(biāo)志物。先前的報(bào)道指出，95%的1型糖尿病患者在發(fā)病時(shí)可檢測(cè)到一種或多種胰島自身抗體，包括谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)、胰島素抗體、酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)和鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8抗體(ZnT8A)[1,2]。在一般實(shí)踐中，建議將抗胰島自身抗體測(cè)定作為常規(guī)臨床檢查，來(lái)鑒別自身免疫性糖尿病或?qū)Α胺堑湫汀辈±M(jìn)行明確診斷[3,4]。

在日本1型糖尿病患者中，根據(jù)發(fā)病和進(jìn)展的方式分為三種亞型：暴發(fā)性、急性發(fā)作型或緩慢進(jìn)展型1型糖尿病[5]。胰島自身抗體的存在對(duì)于急性發(fā)作型和緩慢進(jìn)展型1型糖尿病的診斷至關(guān)重要。由于胰島自身抗體在糖尿病出現(xiàn)數(shù)年后會(huì)衰減，因此長(zhǎng)病程糖尿病患者即使未檢出自身抗體也不應(yīng)排除1型糖尿病的診斷可能。此外，患者發(fā)病年齡也影響一些胰島自身抗體的檢出率，據(jù)報(bào)道IA-2A和ZnT8A在年輕個(gè)體中更常見(jiàn)[6-8]。然而，年齡和糖尿病病程與抗體檢出率的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。為了探討這個(gè)問(wèn)題，本研究調(diào)查了與GADA相比，IA-2A和ZnT8A的檢出率與糖尿病發(fā)病年齡和病程的關(guān)系。

1. 受試者

本研究從6個(gè)研究機(jī)構(gòu)收集了333份1型糖尿病患者的血清樣本（表1）。所有患者樣本均來(lái)自同一民族的日本人群。共排除了64例患者，其中27例被診斷為暴發(fā)性1型糖尿病，37例并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病患者。最終納入269例患者的數(shù)據(jù)，包括213例急性發(fā)作型1型糖尿病和56例緩慢進(jìn)展型1型糖尿病，被用于所有后續(xù)分析。

1型糖尿病的診斷是基于日本糖尿病協(xié)會(huì)委員會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)。

表1 受試者臨床特征

2. 胰島自身抗體測(cè)定

胰島自身抗體(GADA, IA-2A和ZnT8A)采用橋聯(lián)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(RSR Ltd.,Cardiff, UK)測(cè)定。在2018年胰島自身抗體標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目研討會(huì)（IASP2018）(Lab ID: 1801)中，IA-2A的檢測(cè)靈敏度和特異性分別為60%和100%，ZnT8A的檢測(cè)靈敏度和特異性分別為72%和96%，GADA的檢測(cè)靈敏度和特異性分別為78%和99%。

表2 269例受試者采樣時(shí)自身抗體陽(yáng)性結(jié)果

糖尿病的發(fā)病年齡和病程按以下等級(jí)分類(lèi)：

糖尿病發(fā)病年齡為0-10歲、11-30歲、≥31歲；

糖尿病病程為0-3年、4-15年、≥16年。

結(jié)果

1.發(fā)病年齡與胰島自身抗體檢出率的關(guān)系

表3 GADA、IA-2A、ZnT8A檢出率的單因素分析

注：OR，優(yōu)勢(shì)比；95%CI：95%置信區(qū)間；*P < 0.05 **P < 0.005；

2. 糖尿病病程與胰島自身抗體檢出率的關(guān)系

如表3所示，病程≤3年的90例患者中，41.1%呈IA-2A陽(yáng)性，36.7%呈ZnT8A陽(yáng)性。隨病程的延長(zhǎng)，IA-2A和ZnT8A的檢出率顯著下降。病程≥16年的患者中，IA-2A和ZnT8A的陽(yáng)性率均<20%。病程≤3年的GADA陽(yáng)性患者共65例(72.2%)。雖然GADA陽(yáng)性也有顯著下降，但在病程≥16年的患者中，約50%的患者仍然呈陽(yáng)性。綜合分析顯示，至少一種自身抗體陽(yáng)性的檢出率隨病程的增加也顯著下降，從80%下降到62% (P = 0.0064；表3)。

3. 糖尿病病程與發(fā)病年齡對(duì)胰島自身抗體陽(yáng)性的相互作用

表4顯示了以IA-2A、ZnT8A、GADA或≥1Ab為因變量的四個(gè)獨(dú)立的多元邏輯回歸分析結(jié)果。在發(fā)病年齡≤10歲的患者中，病程≥16年的糖尿病患者所有胰島自身抗體陽(yáng)性率均明顯低于病程≤3年的糖尿病患者(P < 0.05)。在發(fā)病年齡介于11-30歲之間的患者中，僅在ZnT8A單陽(yáng)糖尿病患者中，出現(xiàn)病程≥16年的ZnT8A抗體檢出率較病程≤3年的糖尿病患者顯著降低(P < 0.05)。在發(fā)病年齡≥31歲的IA-2抗體單陽(yáng)的患者中，表現(xiàn)出抗體檢出率與病程有顯著的相關(guān)性（P < 0.05)?！?Ab是GADA、IA-2A和ZnT8A的混合結(jié)果。對(duì)于發(fā)病年齡≤10歲的糖尿病患者，病程≥16年的患者較病程≤3年的患者，抗體陽(yáng)性檢出率顯著降低(P < 0.05)。然而，對(duì)于其他兩個(gè)年齡段(11-30歲和≥31歲)的患者，相互作用不顯著。

表4 GADA IA-2A ZnT8A檢出率的多因素logistic回歸分析

注：OR，優(yōu)勢(shì)比；95%CI：95%置信區(qū)間；*P < 0.05

表5 抗胰島自身抗體的檢出率與女性和緩慢進(jìn)展的1型糖尿病的關(guān)系

在本研究中，研究者發(fā)現(xiàn)：(i) IA-2A和ZnT8A在年輕患者中很常見(jiàn)，而GADA在年長(zhǎng)患者中更常見(jiàn)；(ii) IA-2A、ZnT8A和GADA的檢出率隨病程的延長(zhǎng)而下降；(iii) IA-2A、ZnT8A和GADA在發(fā)病年齡≤10歲的糖尿病患者中，發(fā)病年齡和病程之間存在顯著的相互作用。

本研究提供的數(shù)據(jù)表明IA-2A、ZnT8A和GADA在發(fā)病年齡≤10歲的患者中消失速度較快，且與病程有關(guān)。因此，為了有效鑒別1型糖尿病和其他單基因糖尿病，如Wolfram綜合征、青少年發(fā)病的成人型糖尿?。∕ODY）[17-19]、囊性纖維化[20]或酮癥傾向的糖尿病[21]，研究者強(qiáng)調(diào)在這類(lèi)患者群體中開(kāi)展早期胰島自身抗體檢查的重要性。

本研究中胰島自身抗體的檢出率隨著糖尿病發(fā)病年齡的不同而變化，如之前的研究報(bào)道[6-8], IA-2A和ZnT8A檢出率在兒童中更高，GADA在成人中更高。有報(bào)道稱(chēng)，GADA的持續(xù)存在與1型糖尿病患者的甲狀腺自身免疫有關(guān)[9,22]。此外，在一項(xiàng)針對(duì)基因易感兒童的出生隊(duì)列研究中，有報(bào)道稱(chēng)多種胰島自身抗體的存在大大增加了患1型糖尿病的概率[25]，并且IA-2A和ZnT8A通常在亞臨床進(jìn)展過(guò)程中出現(xiàn)較晚，并且這兩種抗體陽(yáng)性比GADA陽(yáng)性更快地使患者進(jìn)展為1型糖尿病[26,27]。這些數(shù)據(jù)表明，GADA可能是一般自身免疫的標(biāo)志，而IA-2A和ZnT8A可能是殘留β細(xì)胞群的代表標(biāo)志物[28-30]。為避免自身免疫性甲狀腺疾病影響結(jié)果，本研究排除了GADA 持續(xù)陽(yáng)性并伴有自身免疫性甲狀腺疾病的1型糖尿病患者[9]。由于這種排除，本研究中觀察到的≥11歲患者的GADA持續(xù)性與自身免疫性甲狀腺疾病的存在無(wú)關(guān)聯(lián)。

雖然IA-2A和ZnT8A的自身抗體陽(yáng)性率隨年齡增長(zhǎng)而下降的趨勢(shì)相似，但兩種自身抗體在糖尿病發(fā)病年齡和病程之間的相互作用不同。ZnT8A僅在11-30歲患者中與病程有顯著的相互作用，IA-2A僅在年齡≥31歲患者中與病程有顯著的相互作用。這些結(jié)果表明IA-2A和ZnT8A的自身免疫反應(yīng)強(qiáng)度隨年齡而變化，盡管這兩種自身抗原都是位于胰島素分泌顆粒內(nèi)的跨膜蛋白，而且兩種自身抗體的半衰期是相關(guān)的[30]。

本研究得出結(jié)論，糖尿病的發(fā)病年齡和病程對(duì)自身抗體狀態(tài)都有重要影響，在解釋糖尿病患者的結(jié)果時(shí)應(yīng)考慮這些因素。盡管這些胰島自身抗體產(chǎn)生年齡依賴(lài)性效應(yīng)的確切機(jī)制尚不清楚，但本研究中提供的數(shù)據(jù)可以為臨床醫(yī)生和研究人員使用自身抗體測(cè)定對(duì)糖尿病患者進(jìn)行分類(lèi)提供背景。

參考文獻(xiàn)：Kawasaki E , Oikawa Y , Okada A , et al. Different Interaction of Onset Age and Duration of Type 1 Diabetes on the Dynamics of Autoantibodies to IA2 and ZnT8[J]. Journal of Diabetes Investigation, 2020.