視神經(jīng)脊髓炎譜系病(NMOSD)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)：危險的二人組

一、NMOSD

近年來，對NMOSD發(fā)病機制的認識和治療靶點的確定取得了重大進展，使NMOSD備受關注[2-4]。NMOSD在全球范圍內均屬罕見病?；疾÷蕿?.52 - 4.4 / 10萬，發(fā)病率為0.05 - 0.4 / 10萬[5]。非洲族裔NMOSD的發(fā)病率和患病率最高，而白人最低[5,6]。所有年齡(3 - 90歲)均可受累，但中位發(fā)病年齡約為39歲，70% - 90%的NMOSD患者為女性[6]。

NMOSD特征主要是指向星形膠質細胞的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，以及星形膠質細胞端足存在與星形膠質細胞水通道蛋白4 (AQP4)結合的血清AQP4抗體[7]。NMOSD最常累及AQP4高表達的區(qū)域，如視神經(jīng)、脊髓和腦[7-9]。NMOSD橫貫性脊髓炎(NMOSD-TM)是一種累及3個或以上椎體的縱向延伸的橫貫性脊髓炎(LETM)，常伴有疼痛和強直性痙攣[10]。膀胱、腸和/或勃起功能障礙通常與TM相關[10]。NMOSD視神經(jīng)炎(NMOSD-ON)可為雙側、同時性或序貫性，嚴重、不可逆，最終可致盲[11]。

在NMOSD中，AQP4免疫球蛋白(IgGs)介導病理生理，IgGs通過血腦屏障(BBB)進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并選擇性地結合星形膠質細胞端足的AQP4（圖1）[1,4]。AQP4抗體主要為免疫球蛋白G1 (IgG)型，能有效激活補體[1,4,7,8]。

補體激活(C5a, C5b)導致血腦屏障通透性增加，C5a促進促炎白細胞募集。募集的白細胞，即巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和自然殺傷細胞，主要通過C5b引起星形膠質細胞和神經(jīng)元的損傷和死亡，C5b構成膜攻擊復合物的一部分。AQP4抗體補體介導的細胞毒性是損傷表達AQP4的星形膠質細胞的主要機制[1,4,7,9]。

NMOSD中的星形細胞損傷(包括髓鞘和神經(jīng)元損傷)的發(fā)生也可以通過其他方式：通過抗體依賴性細胞毒性，激活成熟B細胞，合成靶向AQP4的抗體，誘導白細胞介素-6 (IL-6)的產生，從而促進血腦屏障的破壞，促進B細胞存活。IL-6通過AQP4反應性T細胞和主要與輔助性T細胞17 (Th17)相關的炎性細胞因子促進AQP4-IgG的釋放(圖1)[1,4,7,9]。

先天性免疫系統(tǒng)受損可能促進初始T細胞向Th17細胞轉化，并刺激B細胞向漿母細胞分化，進而向漿細胞分化并產生AQP4-IgG[1,4,7-9]。此外，AQP4結合抗體通過下調興奮性氨基酸轉運蛋白2 (EAAT2)來損害谷氨酸的轉運，EAAT2主要負責清除細胞外谷氨酸，以防止神經(jīng)元興奮性毒性和高興奮性[1,4,8]。脫髓鞘是由于星形膠質細胞損失而發(fā)生的繼發(fā)性事件（圖1）[1,4,7-9]。

圖1 NMOSD的病理生理學[1,4,7-9]

二、SLE與NMOSD

約1 / 4的NMOSD患者有干燥綜合征、SLE、重癥肌無力或其他共存的自身免疫性疾病[12]。

神經(jīng)精神性狼瘡受累是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）最復雜和異質性的表現(xiàn)之一。雖然近幾十年來SLE的生存和預后有了顯著改善，但神經(jīng)精神性狼瘡(NPSLE)仍然是發(fā)病率、死亡率和健康相關生活質量下降的主要原因之一，僅次于狼瘡性腎炎。

NPSLE事件通常發(fā)生在首次SLE表現(xiàn)后2年內，這些事件均不是SLE所特有的[13,14,16]。研究表明，NPSLE患者的死亡率比一般人群高10倍，比非NPSLE患者高3倍[13,15,16]。

SLE的脊髓炎可以表現(xiàn)為急性橫貫性脊髓炎，包括一到兩個脊髓節(jié)段的脊髓病變，或較少表現(xiàn)為延伸到三個或更多椎節(jié)的LETM[10]。

雖然高達60%的狼瘡患者可出現(xiàn)神經(jīng)精神并發(fā)癥，但LETM并不常見。據(jù)報道，在一些大型病例隊列中，只有1%至2%的SLE患者出現(xiàn)LETM，并可能表現(xiàn)為低于脊髓炎癥水平的運動、感覺或自主神經(jīng)功能缺損[10,17]。

SLE患者可發(fā)展橫貫性脊髓炎作為活動性疾病的神經(jīng)精神并發(fā)癥；然而，有時NMO可作為SLE患者的附加原發(fā)性自身免疫性疾病共存[10,12,13,16,17]。

對于它們是系統(tǒng)性自身免疫性疾病的表現(xiàn)，還是可能在有基礎自身免疫性風濕性疾病的患者中更高頻率發(fā)生的不同的臨床診斷實體，目前仍存在懷疑。

三、SLE合并NMOSD診斷

鑒于NMOSD的高復發(fā)、高致殘，以及每次發(fā)作的損害和衰弱累積導致發(fā)病率和死亡率增加，如何充分管理這些患者是至關重要的。

此外，這些免疫介導的中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病給SLE患者的診斷和治療帶來了挑戰(zhàn)，并在臨床實踐中造成了困境，因為目前還沒有標準的治療方案。因此，需要進行廣泛的檢查以鑒別診斷NPSLE（建議的診斷策略，見圖2），包括：感染、治療的不良反應(如糖皮質激素)、抗磷脂綜合征、認知功能障礙、譫妄、抑郁、精神病、重癥肌無力、視神經(jīng)炎、無菌性腦膜炎、腦血管病、舞蹈癥、癲癇、頭痛和神經(jīng)病變[17-19]。

圖2 評價有新發(fā)神經(jīng)精神表現(xiàn)的SLE患者的方法流程圖

已知的自身免疫性風濕病患者發(fā)生ON或TM綜合征(尤其是LETM)時，應懷疑為NMO，并立即進行NMO評估，包括AQP4自身抗體的血清學檢測。AQP4抗體陽性可明確NMO合并自身免疫性風濕病的診斷。

NMO與系統(tǒng)性自身免疫性風濕病的共同關聯(lián)至少有兩種潛在機制。首先，共同的自身免疫性風濕病易感的遺傳和/或環(huán)境因素可以解釋這兩種疾病的共存[1,4,7-9,17]。其次，初始的自身免疫性風濕免疫病可能(通過炎癥介質和自身抗體)破壞血腦屏障，使AQP4自身抗體進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導致NMO的臨床表現(xiàn)[1,4,7-9]。

風濕病學家和內科醫(yī)生能夠及時準確地診斷出這類患者是至關重要的，特別是SLE患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，并區(qū)分SLE相關中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和合并SLE的NMO（表1）[17-19]。正確的診斷至關重要，以便及時進行免疫抑制干預，其最終目標是防止進一步損傷、復發(fā)和損傷累積(每次發(fā)作都會加重虛弱)，從而導致嚴重殘疾，發(fā)病率和死亡率很高。

表1 鑒別SLE脊髓炎、SLE + NMO和SLE + MS在神經(jīng)事件表現(xiàn)上的主要相關特征[17-19]

在此類患者的鑒別診斷和檢查中，應考慮以下幾點：鑒別SLE患者的脊髓綜合征，包括狼瘡性脊髓炎、NMO和多發(fā)性硬化(MS)（表1）[17-19]。釓增強磁共振成像(MRI)排除壓迫，并檢測T2高信號病變。腦脊液(CSF)分析檢測炎癥/排除感染。在NMO和SLE合并癥患者中，AQP4自身抗體血清陽性LETM與1年內復發(fā)的高風險相關[17-19]。

NMOSD的許多復發(fā)特征需要長期使用多種藥物進行免疫抑制，使這些患者容易復發(fā)感染，增加了疾病負擔以及臨床醫(yī)生和患者所面臨的挑戰(zhàn)[1,4,6]。

早期、準確的診斷至關重要，因為50%的NMOSD患者會失明(ON)和/或癱瘓(TM)，需要坐輪椅[1,4,8,9]。此外，超過30%的患者在首次發(fā)病后5年內死亡[1-6]。因此，正確診斷NMO合并SLE是優(yōu)化治療和提高療效的前提。在SLE患者中，認識到NMO是一種獨特的診斷實體是至關重要的。治療時間也很關鍵，NMOSD的治療延誤帶來的結果可能是毀滅性的，因為發(fā)作造成的嚴重損害是累積的，盡早開始靶向免疫抑制劑治療可能會阻止永久性殘疾。

預后差、復發(fā)風險高、復發(fā)嚴重程度重的相關因素包括：年齡 ≥ 50歲、非洲人種、感染、妊娠/產后晚期、既往重度復發(fā)史、AQP4抗體水平高、廣泛性LETM、起病時有運動癥狀、1年內復發(fā)性脊髓炎、延髓病變、脊髓萎縮和神經(jīng)軸索損傷標志物[35,36]。

由于NMOSD的反復發(fā)作特點，需要使用多種藥物進行長期免疫抑制，SLE患者易發(fā)生反復感染，增加疾病負擔。因此，我們應迅速控制復發(fā)，并對長期免疫抑制引起的復發(fā)性感染的可能性保持警惕。

早期鑒別診斷和合理的個體化治療將改善此類患者的預后。此外，多學科協(xié)作是關鍵；我們需要包括神經(jīng)病學、風濕病學、物理和康復醫(yī)學在內的多學科縱向治療協(xié)調，以確保正確識別這一小部分NMO和SLE患者，并加強對首次出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件(如LETM)的NMO患者的早期識別。

在未來，包括LETM和NMO在內的SLE患者的對照研究和標準化登記的發(fā)展有助于制定有效的治療策略和有針對性的管理計劃，以應對這種可能與SLE共存的疾病。

需要對NMO合并風濕病(如SLE)患者進行系統(tǒng)的前瞻性研究。此外，對具有重疊綜合征和系統(tǒng)性自身免疫性疾病和風濕病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患者進行詳細的免疫病理學研究，可以更好地確定這些關系，并改進未來的診斷和治療決策。

參考文獻：Abou Raya A, Raya S A. Neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) and systemic lupus erythematosus (SLE): Dangerous duo[J]. International Journal of Rheumatic Diseases, 2023.